RCT

1. 如果你的父親是你的病人，你是否願意為他用對照組的治療？ 2. 研究的主要終點是否是病人在乎的？ 臨床終點：心血管疾病、中風、急性心肌梗塞、冠狀動脈血管重建、生活品質、洗腎、住院、無惡化存活率、死亡 替代終點：檢驗或檢查的結果、血壓、血糖、HbA1C、血脂、eGFR、UACR、UPCR 3. 研究結束時是否有繼續使用現有的標準治療？

分配隱藏（allocation concealment）：病人被分配前沒有人能預測分配結果、分配法則。例如：隨機分配的結果用不透明的信封當眾打開。 簡單隨機分配：用亂數表或抽籤（丟銅板正面 A 組、反面 B 組，丟骰子 1-3 A 組、4-6 B 組）決定分組，有可能二組的人數不平均。 Restricted randomization:  區塊隨機分配（permuted block）：先把病人分區（區塊的大小是組數的倍數）。例如：100 個人，每ㄧ區 6 個人，每一區再隨機排列（permuted）分配成 A、B 組，如此能保證二組的人數幾乎是平衡的。 https://www.sealedenvelope.com/simple-randomiser/v1/lists 決定區塊大小的方法： https://www.sealedenvelope.com/randomisation/simulation/ Randomistation in Clinical Trials 12 https://www.researchgate.net/publication/11038235_Randomistation_in_Clinical_Trials https://www.sealedenvelope.com/help/redpill/latest/block/ https://www.statisticshowto.com/permuted-block-randomization/ 分層隨機分配：把病人依據會影響結局的因子分層（例如：性別、年齡、疾病等），每一層再區塊（排列）隨機分配成 A、B 組。壞處是必須先收納所有的受試者才能分層，因此這樣的做法很少見。 A roadmap to using randomization in clinical trials 21 https://bmcmedresmethodol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12874-021-01303-z big stick design bsd(3) https://cran.r-project.org/web/packages/randomizeR/index.html Importance of Block Randomization When ...

 第一期臨床試驗（小規模， 2-100 人）：為了在正常人或病人找出沒有藥物副作用的最大劑量 第二期臨床試驗（中規模， 100-300 人）：為了探索藥物是否有效或有生物活性、副作用 第三期臨床試驗（大規模， 300-3000 人）：為了確定藥物是否有效以及有什麼副作用 第四期臨床試驗（上市後追蹤）：為了確認藥物是否有什麼副作用

要研究因果關係，只能用 RCT，不能用觀察性研究，因為後者無法排除干擾因子（造成暴露和結局的因子）的影響。但是 RCT 不能用來研究有害的暴露因子，而且其在治療所致副作用/危險的結果方面跟觀察性研究是一致的。 An empirical comparison of the harmful effects for randomized controlled trials and non-randomized studies of interventions 23 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10070801/ RCT 的統計檢定力（樣本數）是依據效果（主要終點）計算的，因此針對副作用/危險的樣本數是不足的。本研究發現觀察性研究跟 RCT 在副作用/危險的結果是一致的。 Probability of adverse events that have not yet occurred: a statistical reminder 1995 https://www.bmj.com/content/311/7005/619 在 n 次試驗裏面，沒有一次有發生某事件，那麼會發生某事件的 95% 信賴區間是 0- 3/n（n>30）。假設在 1000 個受試者中，沒有人發生副作用，那麼該副作用發生的機率是 0-3/1000。假設在 1000 個受試者中，有 1 個人發生副作用，那麼該副作用發生的機率是 0-5.6/1000。

隨機分配對照臨床試驗（RCT）及其統合分析 唯一可靠的是主要終點，因爲統計檢定力 0.8-0.9（人數）是依據主要終點計算的。 不可靠（因為多重比較，以及統計檢定力 << 0.8 容易有假陽性/假陰性的結果）：次要終點、其他探索性終點、交互作用（次群分析）、副作用、事後分析、二次分析。 複合主要終點：好處是能減少需要的人數；壞處是無法知道每一個成分的貢獻，而且必須要每一個成分的重要性類似、發生率類似、效果類似。 例如： • MAKE（eGFR 下降至少 50%、洗腎、死亡）中的重要性是死亡 >> 洗腎 > eGFR 下降至少 50%。 • MACE（中風/心肌梗塞/冠狀動脈血管重建、死於心血管疾病）中的重要性是死亡（沒有包括在裏面） > 死於心血管疾病 >> 中風/心肌梗塞/冠狀動脈血管重建。

Δ: 二組（治療組 vs 對照組）的相差，δ：假設的 Δ 量，H0: 虛無假設，H1: 對立假設。 1. 優越性（試驗組、安慰劑對照組）：H0: Δ ≤ δ, H1: Δ > δ，大部分的 RCT 都是這一類試驗，大部分的 δ 被假設是等於 0。用治療意向法（intention-to-treat，用病人被分配的組別，而非真正接受的治療）分析。 2. 不劣性：H0: Δ ≤ -δ, H1: Δ > -δ, 由於 δ（不劣性臨界值）> 0，需要的樣本數一般比優越性試驗更大，適用於新的方法比較簡單、方便、便宜、低副作用的情形。要特別注意病人的遵從性，而且當用治療意向法及符合方案法（per protocol，用病人真正接受的治療）分析的結論一致時，才是比較可信的。 a. 二組（試驗組、活性對照組）：假設活性對照組的效果勝過安慰劑組（”assay sensitivity”），而且效果跟以前活性對照組 vs 安慰劑組的 RCT 一樣（”constancy assumption”）。 M1: 活性對照的預期效果 M2: 臨床上可接受試驗組 vs 活性對照組最大的差異, M2 < M1 臨界值固定（95%-95%）法：第一個 95% M1 是（至少二個活性對照組 vs 安慰劑組 RCT 的）95% 信賴區間下限或是（只有ㄧ個 RCT 的）99% 信賴區間下限（，第二個 95% 是 δ。 b. 三組（試驗組、活性對照組、安慰劑組）：比較正確，但是比較少用（比較難做、比較貴）。 淺談美國 FDA 不劣性試驗指引最終版之修訂 17 https://www.cde.org.tw/Content/Files/Knowledge/062f6a8c-b52f-412b-a7a2-ad7c1aaaaf51.pdf 淺談不劣性試驗 18 https://www.stroke.org.tw/GoWeb2/include/index.php?Page=5-1&paper02=13142474895bc966317133f 3. 相等性：H0: |Δ| ≥ δ, H1: |Δ| < δ，這種 RCT 的數量最少。 Sample Size Formulas for Different Study Designs https://riskcalc.org/samplesi...